La majorité des avancées thérapeutiques majeures dans des pathologies tumorales (cancers du sein, du côlon, GIST) résultent de l’introduction de nouvelles thérapies. Ainsi, les inhibiteurs de tyrosine kinase et les anticorps monoclonaux sont indiqués dans certains cancers.

Les cancers colorectaux (CCR) représentent une des causes majeures de décès liés aux cancers : près de 150 000 nouveaux cas seraient diagnostiqués et près de 50 000 patients décéderaient de cette pathologie. Les bithérapies associant 5-fluoro-uracile (5-FU) et oxaliplatine ou irinotécan (Folfox ou Folfiri) ont augmenté la survie des patients. Les anti-angiogènes comme le bévacizumab et le cétuximab ont conduit à des avancées très prometteuses.

La pharmacogénomique, qui s’intéresse à l’influence de la variabilité génétique sur la réponse thérapeutique, suscite d’importants espoirs en permettant de prédire, sur une base individuelle, l’efficacité ou la toxicité d’un traitement.

Certains marqueurs moléculaires permettent de décider de l’utilisation d’un médicament. La mutation de K-Ras contre-indique l’utilisation du cétuximab ou du panatinumab. Des marqueurs prédictifs d’efficacité ou de toxicité interviennent dans le bon usage du 5-FU. Par ailleurs, l’expression accrue des gènes codant pour des réparases comme les “excision repair-cross-complementing” (ERCC) sont prédictifs d’une plus faible efficacité des traitements incluant de l’oxaliplatine. Des mutations microsatellitaires des gènes codant pour des enzymes de glucuronoconjugaison peuvent diminuer la détoxification du métabolite toxique de l’irinotécan, le SN-38.

Jusqu’en 2006, l’immunothérapie ne permettait de rémissions prolongées que chez environ 5 % de patients atteints de cancer du rein. Les traitements ciblant les effecteurs moléculaires de l’angiogenèse tumorale ont permis de doubler la médiane de survie des patients (malgré une certaine toxicité), avec cinq molécules ayant obtenu une AMM dans cette indication :

– le sunitinib (Sutent^®), un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase du récepteur du vascular endothelial growth factor (VEGF) ;

– le bévacizumab (Avastin^®), un anticorps monoclonal anti-VEGF, en association avec l’interféron-⍺ ;

– le temsirolimus, un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de la protéine mTOR (mammalian Target of Rapamycin) ;

– le sorafénib (Nexavar^®), un inhibiteur du récepteur du VEGF ;

– l’évérolimus, autre inhibiteur de mTOR.

Ces deux derniers interviennent en deuxième intention. Ces avancées vont conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques, mais cela ne résout pas toutes les problématiques des pathologies tumorales.

L’approche pharmacogénomique est devenue un axe majeur de recherche et d’espoir en cancérologie. Cependant, ces nouveaux médicaments anti-tumoraux semblent mettre à l’écart de la recherche les produits naturels. Toutefois, trois molécules dérivées de produits naturels (Ixempra^®, Yondelis^®, Torisel^®) ont été approuvées par la FDA et/ou l’EMEA en 2007. Par regain d’intérêt, de nouvelles formulations se développent comme de nouveaux composés obtenus en particulier par fermentation.

Source

Académie nationale de pharmacie, Séance du 21 octobre 2009, Paris.